Weekly Dose of Optimism #195
195-й выпуск «Weekly Dose of Optimism» от Not Boring собирает прорывы недели. Eli Lilly опубликовала результаты фазы 1 генной терапии VERVE-102, нацеленной на ген PCSK9: однократная доза снизила уровень PCSK9 до 88% и LDL-холестерина до 62% — а высокий LDL связан примерно с 4,4 млн смертей в год. Четыре новых исследования (UT MD Anderson, University of Pennsylvania, Cleveland Clinic) показали, что препараты GLP-1 (Ozempic, Mounjaro) замедляют прогрессирование рака: при раке лёгких — с 22% до 10%. Компания Hermeus впервые подняла беспилотный сверхзвуковой Quarterhorse Mk 2.1 до скорости Mach 1.21, а Defense Innovation Unit расширил контракт до 219 млн долларов. Merkle, Freitas и коллеги экспериментально продемонстрировали атомарно точный механосинтез углеродных структур методом inverted-mode STM, опровергнув возражения Смолли. NASA под руководством Jared Isaacman представила программу Moon Base с тремя первыми миссиями к лунному Южному полюсу начиная с осени 2026 года.
Weekly Dose of Optimism #195
Генная терапия против LDL, GLP-1 замедляют рак, сверхзвуковой Hermeus, нанотех, лунная база + дополнительные дозы
Привет, друзья 👋,
С пятницей вас и добро пожаловать в наш 195-й Weekly Dose of Optimism.
Слушайте, как раз когда я думал, что превзойти прошлонедельный выпуск будет трудно, у нас есть генная терапия против LDL-холестерина, доказательства того, что GLP-1 замедляют рак, сверхзвуковой полёт, и нанотех, и лунная база. А ещё у нас самая крутая подборка научных прорывов на сегодняшний день. Даже мощный взрыв Blue Origin не может нас остановить.
Если вы дочитаете до конца и захотите ещё больше оптимизма, впрыснутого прямо в вены, загляните в эссе этой недели:
Давайте приступим.
Сегодняшний Not Boring вам представляет… Deel
Нанимать сотрудников по всему миру не обязательно сложно
Глобальный наём может открыть рост, но местные законы, расчёт зарплаты и комплаенс часто тормозят стартапы.
Бесплатное руководство от Deel объясняет, что такое Employer of Record (EOR), как стартапы используют EOR для международного найма без открытия юрлиц и когда это имеет смысл, чтобы вы могли масштабироваться уверенно.
Для тех, кто ведёт счёт дома: это вторая неделя подряд, когда мы открываемся новостью об Eli Lilly. На прошлой неделе их фаза 3 по Reta показала поразительно хорошие результаты, а на этой неделе они опубликовали результаты фазы 1 — открытого исследования с однократным нарастанием дозы — генной терапии VERVE-102, нацеленной на PCSK9, который отвечает за LDL-холестерин, а тот, в свою очередь, отвечает за множество сердечно-сосудистых заболеваний и смертей.
Да, это всего лишь фаза 1, и в ней участвовало только 35 человек, но однократная генная терапия снизила уровни PCSK9 «с 51% при дозе 0,3 мг на килограмм до 88% при дозе 1,0 мг на килограмм» и показала соответствующие снижения уровня LDL-холестерина «с 9% при дозе 0,3 мг на килограмм до 62% при дозе 1,0 мг на килограмм».
Это серьёзное дело! По всему миру около 4,4 млн смертей в год приписывают высокому LDL-холестерину — примерно 7,8% всех смертей. Сердечно-сосудистые заболевания вызывают около 18,6 млн смертей в год по всему миру, так что высокий LDL составляет около четверти из них.
А теперь мы, возможно, сможем устранить 4,4 млн смертей в год одним уколом.
Ингибиторы PCSK9 не новы. В недавнем выпуске Invest Like the Best управляющий партнёр Braidwell Alex Karnal назвал препараты PCSK9 «практически бесплатным обедом»:
Главное здесь в том, что препараты PCSK9 потрясающи, потому что они уже сегодня могут снизить наш плохой холестерин, тот самый LDL-холестерин, на 50%. И у нас теперь есть исследования исходов у пациентов с разной степенью повышенного холестерина, показывающие значительную защиту от того, чтобы вообще развить и пережить инфаркт или инсульт. Так, у пациентов, ранее перенёсших инфаркт или инсульт, мы можем снизить этот риск более чем на 20% в будущем. А для людей с высоким риском инфаркта или инсульта препараты, одобренные и представленные на рынке сегодня, могут снизить этот риск примерно на 25%.
С прежними препаратами PCSK9 людям пришлось бы принимать их вечно, чтобы продолжать пользоваться этим бесплатным обедом. Теперь, если ранние результаты Lilly подтвердятся, они получат все преимущества одним-единственным уколом. По сути, препарат редактирует ваш ген, чтобы сделать его как у «части людей в мире, у которых есть генетическая мутация, дающая огромное преимущество. У них мутация в гене PCSK9, из-за которой они не вырабатывают белок PCSK9».
До выхода этого чудо-препарата на рынок ещё несколько лет, и предстоят ещё испытания, но это действительно большое дело — не только потому, что это атака на LDL-холестерин и, следовательно, на сердечно-сосудистые заболевания, но и потому, что это ещё один пример нашей способности заметить полезную мутацию у определённой популяции, создать препарат, который её имитирует, и вычёркивать всё больше и больше болезней из списка.
Плюс, как сообщила WSJ, ряд фармкомпаний разрабатывает препараты для атаки на родственника LDL — Lp(a), или липопротеин(a). Lp(a) почти полностью генетически обусловлен и в настоящее время не поддаётся лечению. Около 90% уровня Lp(a) у человека закладывается при рождении, диета и упражнения его не снижают, а статины могут даже повышать. Так что, в отличие от LDL, для которого у нас много инструментов, сегодня по сути нет одобренной терапии для высокого Lp(a). Примерно у каждого пятого человека в мире опасно высокие уровни, и это плохо. Lp(a) уплотняет артерии и способствует тромбообразованию, поэтому он так вреден в провоцировании сердечно-сосудистых событий.
Пока что наука была бессильна против Lp(a) — как в его лечении, так и в доказательстве того, что снижение Lp(a) у человека действительно уменьшит число инфарктов и инсультов. Прежние препараты умеренно снижали уровень частиц, но не смогли уменьшить число событий в исследованиях. Текущая ставка Novartis, Amgen и, как вы догадались, Eli Lilly — в том, что новые технологии смогут снизить Lp(a) гораздо более резко; поздние стадии испытаний уже идут, а первые результаты фазы 3 от Novartis (pelacarsen) ожидаются в этом году. Генетика человека подсказывает, что это должно сработать, но наверняка они не знают.
Сердечно-сосудистые заболевания — ведущая причина смерти в США, и теперь у нас есть ещё больше данных, говорящих о том, что вам стоит всерьёз разобраться, как остаться в живых ближайшие несколько лет, потому что после этого вы, возможно, сможете прожить очень-очень долго. «Медицина становится всё лучше и лучше».
Xavier Martinez для The Wall Street Journal
Вы думали, мы закончили с Eli Lilly? Мы не закончили с Eli Lilly.
Как раз когда подсыхали чернила на прошлонедельном выпуске, The Wall Street Journal опубликовала статью о противораковых способностях GLP-1. «Набор из четырёх новых исследований показывает, что у людей, принимающих так называемые препараты GLP-1, такие как Ozempic от Novo Nordisk и Mounjaro от Eli Lilly, наблюдалось снижение прогрессирования опухолей, более низкая общая вероятность смерти и меньший риск развития рака груди».
У пациентов с раком лёгких частота прогрессирования до тяжёлой стадии сократилась примерно вдвое — 10% у принимавших GLP-1 против 22% в группе сравнения. У пациентов с раком груди наблюдалась похожая картина — частота прогрессирования 10% против 20%. Колоректальный рак и рак печени также показали статистически значимые снижения.
Эти исследования из таких мест, как UT MD Anderson, University of Pennsylvania и Cleveland Clinic, и, хотя исследователи пока не понимают механизма, исследование указывает на ещё одно чудо этого чудо-препарата.
Я даже не знаю, что сказать на этом этапе, так что давайте вместе… иди в задницу, рак.
В Riding the Leopard я писал: «Я хотел бы жить в будущем, в котором у нас есть космические корабли, изобилие энергии и сверхзвуковые самолёты, в будущем, в котором автокатастрофы и рак остались в прошлом».
Я не ожидал, что это будущее наступит так скоро. Пока GLP-1 берутся за рак, Hermeus стал «первым в мире сверхзвуковым реактивным аппаратом, разработанным частной компанией, беспилотным и самым быстрым беспилотным летательным аппаратом из летающих сегодня», когда его Quarterhorse Mk 2.1 преодолел звуковой барьер на скорости Mach 1.21 в беспилотном испытательном полёте. Огромные поздравления AJ и команде Hermeus. У меня мурашки по коже от просмотра видео.
Теперь у них будет больше топлива, чтобы лететь ещё быстрее и чаще. Вчера они объявили, что Defense Innovation Unit расширил контракт на 159 млн долларов до 219 млн долларов для работы над полётами на высоких числах Маха и сбросом полезной нагрузки.
Возможно, я мечтал слишком скромно. Hermeus теперь нацеливается на гиперзвуковой полёт.
Одна вещь, которую я забыл упомянуть в своём видении будущего, но которую хотел бы добавить сейчас и очень хотел бы увидеть, — это нанотехнологии.
В конце Where Is My Flying Car? J. Storrs Hall рисует картину будущего, которое мы могли бы иметь при изобилии энергии: летающие машины, utility fog, Weather Machine, «космический пирс» и, пожалуй, самое заманчивое — атомарно точное производство (нанотех), нанофабрики и самовоспроизводящиеся машины, которые собирают объекты атом за атомом, обрушивая стоимость физических товаров так же, как полупроводники обрушили стоимость вычислений.
Нанотех — это видение, которое Richard Feynman изложил в Plenty of Room at the Bottom, которое Eric Drexler теоретизировал в Nanosystems, которое Hall представляет в Where Is My Flying Car? и которое Neil Stephenson нарисовал в The Diamond Age. Если вы можете манипулировать атомами по одному, вы можете построить всё, что только вообразите.
Однако до сих пор это оставалось мечтой. Теория позиционного механосинтеза Drexler, наряду с Ralph Merkle и Robert Freitas, подвергалась критике — наиболее знаменито в дебатах Drexler–Smalley, где возражение Смолли о «толстых пальцах / липких пальцах» утверждало, что нельзя проводить контролируемую позиционную химию в таком масштабе.
Что ж, теперь мы можем точно сказать Смолли, куда засунуть его толстые пальцы.
Во вторник Merkle, Freitas и ряд исследователей опубликовали статью, демонстрирующую одновременный пространственный и химический контроль над механосинтетическим изготовлением углеродных структур. Конкретно, используя технику, которую они называют сканирующей туннельной микроскопией в инвертированном режиме, углеродные димерные (C₂) единицы передаются с молекул, нанесённых на поверхность, на заранее заданные реакционноспособные участки на пассивированной водородом поверхности Si(100). Они показывают три нарастающих результата: передачу C₂ на один участок, пространственно структурированную передачу на множество участков и пошаговую сборку полииновых структур через последовательное образование связей C–C. Их формулировка состоит в том, что это утверждает контролируемую механосинтетическую передачу как фундаментальную способность для программируемого атомарно точного производства.
Около сорока лет механосинтез — использование механического позиционного контроля для запуска сайт-специфичной химии, построение структур атом за атомом — жил почти исключительно в теории и вычислительной химии. Каноническим предложенным примитивом был «инструмент размещения димеров», который наносит единицы C₂ на заготовку для выращивания алмазоподобных структур. Это почти в точности то, что эта статья демонстрирует экспериментально!
Между этой работой и нанофабрикой Hall всё ещё огромный разрыв. Они построили короткие углеродные цепочки, по одному димеру за раз, с помощью иглы STM — это примитив. Пропасть до видения — это пропускная способность и размерность: одна игла, размещающая димеры последовательно, астрономически медленна по сравнению с массово-параллельными, самовоспроизводящимися системами, которых на самом деле требует APM, а переход от одномерных полииновых цепочек к трёхмерным алмазоподобным объектам — это сам по себе огромный вызов.
Но да ладно! То, что люди называли невозможным, только что продемонстрировали как возможное! Я собираюсь провести выходные, придумывая все вещи, которые хочу заказать с нанофабрики, например свой собственный APM-остров в духе The Diamond Age.
А пока, если хотите разобраться в нанотехе, я рекомендую праймер Hall для Abundance Institute и A Technical Review of Nanosytems от Jacob Rintamaki.
(5) ЛУННАЯ БАЗА
Во вторник администратор NASA Jared Isaacman и команда NASA провели пресс-конференцию в штаб-квартире в Вашингтоне, чтобы рассказать об обновлениях программы Moon Base — долгосрочной инициативы по освоению Луны и созданию инфраструктуры в рамках программы Artemis, нацеленной на обеспечение устойчивого присутствия человека и расширение научной и коммерческой деятельности на южном полюсе Луны.
Они также запустили сайт Moon Base с хайп-видео выше и графиком создания лунной базы. Потому что мы создаём базу. На Луне.
Isaacman и команда изложили план трёх первых миссий Moon Base. Moon Base I, намеченная не ранее осени 2026 года, использует частно финансируемый посадочный модуль Blue Moon Mark 1 Endurance от Blue Origin для доставки научных полезных нагрузок NASA, включая прибор Stereo Cameras for Lunar Plume-Surface Studies и Laser Retroreflective Array, на Shackleton Connecting Ridge. Moon Base II, запланированная на более поздний срок в 2026 году, использует посадочный модуль Griffin от Astrobotic для доставки более 500 килограммов (свыше 1100 фунтов) груза, включая ровер FLIP от Astrolab, чтобы развить мобильность лунных транспортных средств, автономные операции и логистику. Moon Base III сделает приоритетом научные полезные нагрузки для расширения понимания лунной поверхности.
Затем, со временем, у нас будут люди, живущие на Луне, которая хоть и суровая хозяйка, но потенциально идеальная стартовая площадка для миссии человечества на Марс. Какая же вселенная.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДОЗЫ: научные прорывы, телескопные ранчеры, энциклика
Короткая ремарка: думаю, это может быть самая крутая подборка научных прорывов на сегодняшний день — с материалами о генетической архитектуре сложных признаков, признаках старения и смертности, почтовых голубях, полагающихся на суперпарамагнитные макрофаги для навигации, и о вдохновлённых броненосцами трансформируемых скелетах для роботов. Science Breakthroughs — это обзор переднего края, того, что находится на ещё более ранней стадии развития, чем то, что мы освещаем в Dose.
Думаю, это стоит подписки само по себе, и в целом я стараюсь делиться гораздо большей ценностью с подписчиками not boring world, включая недавние материалы, такие как Riding the Leopard, Cowboy Space Corporation Case Study и Thank God for Data Centers. Надеюсь, вы подпишетесь и присоединитесь к нам.
Продолжайте читать с 7-дневным бесплатным пробным периодом
Подпишитесь на Not Boring by Packy McCormick, чтобы продолжить читать этот пост и получить 7 дней бесплатного доступа к полному архиву постов.