Operating on DNA is more like surgery than medicine | Andreessen Horowitz
Статья рассказывает о случае малыша KJ Muldoon из Филадельфии, который стал первым человеком, получившим персонализированную генную терапию: команда CHOP и UPenn за полгода и менее чем за $1 млн создала индивидуальный редактор гена CPS1 и вылечила ребёнка. Автор, Jorge Conde из a16z, утверждает, что это уже не генная терапия, а «генетическая хирургия», требующая нового регуляторного подхода. Существующие правила FDA относят такие редакторы к новым лекарствам, что делает разработку для ультраредких болезней (10 000 заболеваний, 30 млн американцев, 95% без одобренного лечения) экономически нежизнеспособной. В конце 2025 года FDA предложила путь «правдоподобного механизма» для ускоренного одобрения. Автор предлагает программу SAGE (Standards for Advanced Genetic Editing) — аналог CLIA для лабораторий: сертифицировать центры генетической хирургии, а не каждое отдельное вмешательство, опираясь на валидированные платформы редактирования и проверенные процессы. Первыми такими центрами могли бы стать институты в Бостоне, Филадельфии и Сан-Франциско, а побочным эффектом станут ценные генетические данные для будущих массовых терапий.
Операции на ДНК — это скорее хирургия, чем медикаментозное лечение
В феврале прошлого года младенец лежал в детской реанимации в Филадельфии. Его кровь была переполнена аммиаком, который печень не могла вывести. Диагноз: тяжёлая недостаточность CPS1, вызванная редкой мутацией одного гена. Не так давно прогноз был бы мрачным: повреждение мозга и ранняя смерть. Но не в этот раз.
Команда врачей и учёных из Children's Hospital of Philadelphia и University of Pennsylvania секвенировала его ДНК, разработала индивидуальный генный редактор для исправления «опечатки» в гене CPS1, изготовила его под заказ и ввела в кровоток. Малыш KJ Muldoon стал первым человеком, которого вылечили генной терапией, созданной специально под его мутацию. В общей сложности процесс занял около шести месяцев и обошёлся менее чем в 1 миллион долларов. Сегодня малыш KJ процветает и, по всей видимости, излечён. На недавнем видео он делает свои первые шаги, а на заднем плане мерцают две рождественские ёлки.
Если вы и я получим рецепт на конкретный препарат, наши дозировки могут отличаться, но мы оба получим одну и ту же молекулу. То, что произошло с малышом KJ, было принципиально иным: интервенционная команда использовала специализированные инструменты, чтобы исправить уникальный дефект у одного человека — в данном случае дефект представлял собой конкретную вредоносную мутацию в его гене CPS1. Это нечто большее, чем генная терапия, — это генетическая хирургия. И растущий арсенал молекулярных инструментов наполняет всё более обширный хирургический шкаф: CRISPR-Cas9, отмеченная Нобелевской премией система редактирования генома, режущая ДНК; базовые редакторы, заменяющие одну букву ДНК на другую без разрезов; прайм-редакторы, действующие как «поиск и замена» для ДНК; инженерные вирусы и крошечные жировые пузырьки, доставляющие эти редакторы к конкретным клеткам и органам, где нужно вмешательство. И, несомненно, появятся новые.
Генетической хирургии нужна новая регуляторная парадигма
По определению, редкое генетическое заболевание — это состояние, затрагивающее менее 200 000 человек в США. По этой мерке существует порядка 10 000 редких генетических состояний, затрагивающих примерно 30 миллионов человек в США; на самом тонком конце этого «длинного хвоста» некоторые состояния настолько редки, что известно лишь несколько случаев («n-of-some») или даже один-единственный случай («n-of-1»). По отдельности эти состояния редки, но в совокупности — обычны. Многие пациенты тяжело больны и имеют отчаянно мало вариантов; у 95% нет одобренного FDA лечения. Генетическая хирургия в принципе могла бы исправить ошибки, лежащие в основе большинства этих состояний, если: а) известен вызывающий болезнь генетический вариант и б) генный редактор можно безопасно доставить в нужное место для исправления ошибки (то есть в печень, глаз, мозг).
Но есть подвох. По действующим правилам FDA, генный редактор, разработанный для коррекции конкретной мутации, регулируется как новое лекарственное средство, даже если те же компоненты (генный редактор, средство доставки) уже были валидированы при лечении другой мутации при другом заболевании. Компании, разрабатывающей такое генетическое лекарство, всё равно пришлось бы проводить клиническое испытание и выполнять все требования, необходимые для одобрения, — процесс, который может занять почти десятилетие и сотни миллионов долларов. Такой подход может работать для одного генетического заболевания с большой пациентской популяцией, где инвестиции в R&D способны принести хороший ROI. Но одно генетическое заболевание часто вовсе не «одно». Один ген может содержать сотни различных патогенных вариантов. Болезнь со 100 разными мутациями, ломающими один и тот же ген, могла бы потребовать 100 отдельных одобренных терапий. А для самых редких заболеваний терапевтических R&D-усилий нет вовсе: пациентские популяции крошечные, сроки длинные, фиксированные затраты огромные. Слишком часто математика не сходится.
FDA занимается этим вопросом. В конце 2025 года руководство агентства предложило новый путь «правдоподобного механизма», который позволял бы одобрять персонализированные терапии для ультраредких заболеваний на основе клинических испытаний с очень малым числом пациентов, если механизм болезни ясен, генетическая мутация известна, а клиническая польза соответствует тому, что можно ожидать от исправления этой ошибки, — критический шаг к устойчивой регуляторной рамке, проясняющей ключевые научные и продуктовые соображения для таких терапий. Случай малыша KJ прямо приводится как прототип этого подхода. Ранее FDA уже предлагала «обозначение платформенной технологии», чтобы, в частности, учесть элемент повторного использования компонентов при перепрофилировании средства доставки и кастомизации проверенного генного редактора. Эти и многие другие инициативы, рассматриваемые FDA, ускорят путь терапий к пациентам.
А что если есть подход лучше?
Что, если малыш KJ возвестил новую эру интервенционной генетики, где мы решим рассматривать генетическую хирургию не как терапевтический продукт, а как интервенционную процедуру? Медицина уже выполняет вмешательства высокого риска — вспомните операции на открытом сердце. FDA регулирует используемые устройства (стенты, клапаны, катетеры) и препараты, но не регулирует каждое шунтирование как «продукт», потому что нет двух одинаковых операций. Хирургия контролируется медицинскими советами штатов, комитетами по аккредитации больниц, профессиональными обществами и реестрами исходов; это системный подход, а не одобрение продукта за продуктом. Мы уже умеем регулировать рискованные стохастические процедуры, происходящие внутри хорошо организованных учреждений.
Серийно выпускаемый диагностический набор, in vitro диагностика (IVD), регулируется FDA как продукт, требующий строгого тестирования для одобрения, — наши тесты на беременность и глюкометры должны быть безотказно точными. Но CMS и FDA используют другой подход для «самодельных» тестов, разработанных и валидированных внутри больниц и референс-лабораторий. Те тесты, которые вам делают, когда у вас в кабинете врача или в Quest берут слишком много пробирок крови, известны как Laboratory-Developed Tests (LDT) и регулируются в рамках Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), которые сертифицируют процессы, персонал и системы качества лаборатории, а не предполагают, что FDA рассматривает каждый отдельный тест, который предоставляет лаборатория. FDA давно признаёт LDT диагностикой в принципе, но предпочло применять «правоприменительное усмотрение» и сертифицировать лаборатории как соответствующие CLIA, а не относиться к каждому LDT как к коробочному продукту.
Если бы FDA и HHS применили правоприменительное усмотрение, генетическая хирургия могла бы оказаться в той же регуляторной «френдзоне». Представьте подход, подобный CLIA, где FDA создаёт новую рамку для сертификации квалифицированных центров, способных разрабатывать индивидуальные генетические вмешательства à la малыш KJ: скажем, программу Standards for Advanced Genetic Editing (SAGE) — «CLIA для интервенционной генетики». Вместо одобрения каждого отдельного редактирования как терапии регуляторы могли бы использовать сертификацию SAGE для одобрения валидированных платформ (конкретных систем прайм-редактирования, средств доставки) и процесса разработки индивидуальных, единичных генетических вмешательств. Как и в CLIA, основной единицей регулирования в SAGE были бы аккредитованные центры, а не отдельные правки.
Высшая миссия FDA — обеспечить безопасность и эффективность человеческих терапий. Прежде всего — не навреди. Но в случаях генетических заболеваний без одобренной терапии бездействие, пожалуй, и есть величайший вред. И действие не лишено риска. Не каждая операция успешна; попытки генетического вмешательства будут проваливаться, а некоторые могут привести к смерти. Поэтому необходимо действовать осторожно и тщательно. Чтобы получить сертификат SAGE, центр генетической хирургии должен будет продемонстрировать, что обладает необходимой экспертизой: создавать мультидисциплинарные комиссии для рассмотрения и отбора случаев, кастомизировать валидированные редакторские платформы, проектировать стандартизированные процессы с определёнными точками контроля качества, обеспечивать производство партий клинического уровня и отслеживать безопасность и исходы для каждого пролеченного пациента.
Биотех-компании выстраиваются вокруг пайплайнов продуктов: у каждого свой target product profile, объём рынка и вероятность успеха. Но у центров генетической хирургии вместо этого будут пайплайны пациентов: очередь из «малышей KJ», каждый со своей разрушительной мутацией, отсортированных по срочности и поддающимся лечению, ожидающих индивидуальных вмешательств. В рамках SAGE центру генетической хирургии не пришлось бы тратить годы и миллионы на клинические испытания и создание коммерческого производства ради одобрения FDA; он мог бы начинать лечить пациентов по мере их выявления и оценки. Он не был бы в бизнесе блокбастеров, но был бы прорывом барьеров для пациентов, оказавшихся в тупике.
Первые центры генетической хирургии возникли бы в ведущих учреждениях наших биомедицинских экосистем — в Бостоне (Harvard, MIT), Филадельфии (UPenn, CHoP) и Сан-Франциско (Stanford, UCSF). По мере того как генетическая хирургия будет валидироваться как практика, штучность уступит место индустриализации, и мы, возможно, увидим появление de novo SAGE-сертифицированных стартапов. По мере подъёма китайского биотеха генетическая хирургия не сможет быть легко перенесена за рубеж; по необходимости она будет Made in the USA для наших самых уязвимых американцев. И будет важный побочный эффект: «выхлоп» генетических данных. По мере того как пациенты будут проходить генетическую хирургию, мы узнаем очень многое о том, как разрабатывать, дозировать и доставлять генные редакторы в более широком смысле; эти знания вернутся в терапевтические программы, нацеленные на более крупные пациентские популяции. Как и технологии, она поначалу может быть доступна немногим, но затем приносит пользу массам.
Конечно, остаётся вопрос: кто платит, как и сколько? Мы регулярно покрываем дорогие одноразовые вмешательства, такие как операция на открытом сердце. Если случай малыша KJ — ориентир, генетическая хирургия будет стоить порядка миллиона долларов, по крайней мере поначалу; крупный первоначальный взнос с выгодами, длящимися всю жизнь. Правительствам и индустрии придётся придумать, как платить за потенциальные излечения. Мы уже видим новые модели: контракты, основанные на исходах, пулы перестрахования генной терапии и даже «ипотеку» на лекарства. В биотехе компенсация — дочь изобретения.
Мы только в начале пути, и многое ещё предстоит понять; в генетической медицине малые изменения несут огромные последствия. Но для более светлого будущего с генетической хирургией и лучших дней для тех пациентов, кому она поможет, нам понадобится не хирург — а просто SAGE.
Jorge Conde
— генеральный партнёр команды Bio + Health в Andreessen Horowitz, специализируется на терапевтиках, диагностике, инструментах наук о жизни и программном обеспечении.
Хотите больше Bio+Health?
Инсайты, аналитика и дополнительные материалы по биотеху и здравоохранению — и о том, как они формируют наше будущее.
Мнения, выраженные в «постах» (включая подкасты, видео и социальные сети), принадлежат конкретным сотрудникам a16z, на которых даны ссылки, и не являются мнениями a16z Capital Management, L.L.C. («a16z») или её аффилированных лиц. a16z Capital Management — инвестиционный консультант, зарегистрированный в Комиссии по ценным бумагам и биржам. Регистрация в качестве инвестиционного консультанта не подразумевает наличия каких-либо особых навыков или подготовки. Посты не адресованы каким-либо инвесторам или потенциальным инвесторам и не являются предложением о продаже — или приглашением к покупке — каких-либо ценных бумаг, и не могут использоваться или служить основанием при оценке достоинств какой-либо инвестиции.
Содержание здесь — и доступное на любых связанных площадках распространения и любых публичных онлайн-аккаунтах, платформах и сайтах a16z в социальных сетях (вместе — «каналы распространения контента») — не должно толковаться или использоваться каким-либо образом как инвестиционная, юридическая, налоговая или иная консультация. Вам следует консультироваться со своими собственными советниками по юридическим, деловым, налоговым и другим связанным вопросам, касающимся любой инвестиции. Любые прогнозы, оценки, перспективы, цели, ожидания и/или мнения, выраженные в этих материалах, могут изменяться без уведомления и могут отличаться или противоречить мнениям, выраженным другими. Любые графики, представленные здесь или на каналах распространения контента a16z, носят исключительно информационный характер и не должны использоваться как основа при принятии инвестиционных решений. Часть информации, содержащейся здесь, получена из сторонних источников, в том числе от портфельных компаний фондов, управляемых a16z. Хотя информация взята из источников, считающихся надёжными, a16z не проверяла её независимо и не делает заявлений о неизменной точности информации или её применимости в конкретной ситуации. Кроме того, посты могут включать рекламу третьих лиц; a16z не проверяла такую рекламу и не одобряет какой-либо рекламный контент, содержащийся в ней. Всё содержание актуально только на указанную дату.
Ни при каких обстоятельствах какие-либо посты или иная информация, размещённая на этом сайте — или на связанных каналах распространения контента, — не должны толковаться как предложение, побуждающее к покупке или продаже какой-либо ценной бумаги или доли в каком-либо объединённом инвестиционном инструменте, спонсируемом, обсуждаемом или упомянутом сотрудниками a16z. Также это не должно толковаться как предложение услуг инвестиционного консультанта; предложение об инвестировании в управляемый a16z объединённый инвестиционный инструмент будет сделано отдельно и только посредством конфиденциальных предложений конкретных инвестиционных инструментов — которые следует читать целиком, и только тем, кто, среди прочих требований, соответствует определённым квалификациям по федеральным законам о ценных бумагах. Такие инвесторы, определяемые как аккредитованные инвесторы и квалифицированные покупатели, как правило, считаются способными оценивать достоинства и риски потенциальных инвестиций и финансовых вопросов.
Не может быть никаких гарантий, что инвестиционные цели a16z будут достигнуты или что инвестиционные стратегии будут успешными. Любая инвестиция в инструмент, управляемый a16z, сопряжена с высокой степенью риска, включая риск потери всей вложенной суммы. Любые упомянутые, указанные или описанные инвестиции или портфельные компании не являются репрезентативными для всех инвестиций в инструменты, управляемые a16z, и не может быть никаких гарантий, что инвестиции окажутся прибыльными или что другие инвестиции, сделанные в будущем, будут иметь аналогичные характеристики или результаты. Список инвестиций, сделанных фондами, управляемыми a16z, доступен здесь: https://a16z.com/investments/. Прошлые результаты инвестиций a16z, объединённых инвестиционных инструментов или инвестиционных стратегий не обязательно являются показателем будущих результатов. Из этого списка исключены инвестиции (и определённые публично торгуемые криптовалюты/цифровые активы), по которым эмитент не дал разрешения a16z раскрывать их публично. В отношении своих инвестиций в любой проект криптовалюты или токена a16z действует в своих собственных финансовых интересах, не обязательно в интересах других держателей токенов. a16z не играет особой роли в этих проектах и не имеет власти над их управлением. a16z не обязуется и далее иметь какое-либо участие в этих проектах, кроме как в качестве инвестора и держателя токенов, и другие держатели токенов не должны ожидать, что это будет так, или полагаться на это.
В отношении фондов, управляемых a16z и зарегистрированных в Японии, a16z предоставит любому представителю японской общественности копию документов, которые должны быть публично доступны в соответствии со статьёй 63 Закона Японии о финансовых инструментах и биржах. Пожалуйста, обращайтесь по адресу compliance@a16z.com для запроса таких документов.
Прочие условия использования сайта см. здесь. Дополнительная важная информация об a16z, включая нашу форму ADV Part 2A Brochure, доступна на сайте SEC: http://www.adviserinfo.sec.gov.